藥物雜質(zhì)專利的創(chuàng)造性評價(jià)--簡評氯維地平降解
2017-04-16 魯禮炎 知識產(chǎn)權(quán)律師
藥物雜質(zhì)專利的創(chuàng)造性評價(jià)
----簡評氯維地平降解物專利無效案
作者：魯禮炎 隆安（上海）律師事務(wù)所 合伙人律師 專利代理人。主要從事生物技術(shù)及制藥領(lǐng)域?qū)＠暾?、專利分析與布局、專利實(shí)施與轉(zhuǎn)化；專利無效、專利侵權(quán)訴訟等。魯律師先后就讀于華東政法大學(xué)法律學(xué)院、上海交通大學(xué)藥學(xué)院。
導(dǎo)讀
本案專利涉及氯維地平藥物組合物及其代謝產(chǎn)物雜質(zhì)，北京藍(lán)丹醫(yī)藥科技有限公司向復(fù)審委對該專利提出了無效申請，復(fù)審委于近日宣布該專利全部無效。本周研讀以該案無效決定內(nèi)容進(jìn)行簡要解讀，并就藥物雜質(zhì)相關(guān)的專利創(chuàng)造性進(jìn)行了簡要評析。
1裁判要點(diǎn)
1）、對于限定雜質(zhì)含量的產(chǎn)品權(quán)利要求，如果僅僅是發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品中存在的新雜質(zhì)及其含量，在無法排除現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品客觀存在所述雜質(zhì)含量，且新雜質(zhì)的發(fā)現(xiàn)沒有為產(chǎn)品帶來預(yù)料不到的技術(shù)效果的情況下，這種發(fā)現(xiàn)不會使產(chǎn)品權(quán)利要求具備創(chuàng)造性。
2）、發(fā)現(xiàn)藥物的降解物本身并不能為藥物組合物帶來創(chuàng)造性，形成藥物組合物本身的藥物產(chǎn)品純度水平與組合物的組成、其制備方法有關(guān)，與是否被發(fā)現(xiàn)和是否被測量無關(guān)。并且，在常規(guī)的藥學(xué)研究中，測量并限定藥物的雜質(zhì)含量對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
3）、高純度的藥物組合物，意味著藥物的活性成分的百分比更高、藥效更好，盡可能降低各種雜質(zhì)的水平是行業(yè)內(nèi)所普遍追求的。因此，在已經(jīng)公開的藥物制劑的基本組合物配方的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動機(jī)尋求盡可能高純度、各種雜質(zhì)含量低的藥物組合物，并且所產(chǎn)生的技術(shù)效果也是可以預(yù)期的
2、涉案專利信息
2.1 專利基本信息：
2.2 何為氯維地平？
氯維地平(Clevidipine)，也稱作Cleviprex TM，是短效的血管選擇性鈣拮抗劑，已顯示其降低動脈血壓，同時(shí)由于血液和組織酯酶的代謝，該效果迅速終止。作為動脈-選擇性血管擴(kuò)張劑，氯維地平直接降低外周血管阻力，而不擴(kuò)張靜脈容量床(venous capacitance bed)。而且氯維地平典型地制成適合于靜脈內(nèi)施用的液體乳劑。
氯維地平的化學(xué)名稱是4-(2′，3′-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸丁酰氧甲基甲酯(C21H23Cl2NO6)。
2.3 權(quán)利要求簡述
本案權(quán)利要求1請求保護(hù)一種氯維地平藥物組合物，其中限定了氯維地平的降解物即物質(zhì)23、24、25的含量，以及該藥物制成乳劑時(shí)的pH值范圍、藥物含量、及相配伍的脂相、乳化劑、和水的重量百分比。
權(quán)利1中的物質(zhì)23、24、25是作為危害氯維地平藥物純度的降解雜質(zhì)而存在，物質(zhì)23、24、25的含量是隨著藥物儲存溫度、時(shí)間等外部環(huán)境參數(shù)而動態(tài)變化的，因此，在權(quán)利要求1的技術(shù)方案中，物質(zhì)23、24、25的含量水平實(shí)質(zhì)上體現(xiàn)的是組合物產(chǎn)品中氯維地平藥物純度的動態(tài)變化。
權(quán)利要求2所述的降解物H168/79能夠通過水解和縮合進(jìn)一步降解為權(quán)利要求1中所述的物質(zhì)23、24、25。
3、裁判解讀
3.1 權(quán)利要求1的創(chuàng)造性評價(jià)
下面按照標(biāo)準(zhǔn)的創(chuàng)造性三步法來評價(jià)權(quán)利1的創(chuàng)造性：
3.1.1 最接近的現(xiàn)有技術(shù)
證據(jù)1：公開號為CN1136774A的中國發(fā)明專利申請公開說明書。
3.1.2 確定發(fā)明的區(qū)別技術(shù)特征和發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問題
區(qū)別技術(shù)特征：通過比對申請人提交的證據(jù)，法院認(rèn)為：權(quán)利要求1保護(hù)的技術(shù)方案與證據(jù)1公開的內(nèi)容相比，區(qū)別在于：
證據(jù)1沒有公開（1）乳劑的pH值范圍；
以及（2）物質(zhì)23、24和25及其含量。
發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問題：
專利說明書中記載：本專利的目的在于提供對其最終效力和雜質(zhì)水平具有可接受的穩(wěn)定性特征的組合物，和用于維持含有氯維地平作為活性成分的組合物的穩(wěn)定性的方法。但是，證據(jù)1的乳劑同樣具有好的穩(wěn)定性。在沒有進(jìn)一步證據(jù)支持的情況下，無法確定上述區(qū)別技術(shù)特征使得權(quán)利要求1的藥物組合物相比于證據(jù)1的乳劑在穩(wěn)定性方面具有任何優(yōu)異之處。因此，基于上述區(qū)別，雖然本專利發(fā)現(xiàn)了氯維地平乳劑中存在降解物23、24、25，但這僅僅是一種發(fā)現(xiàn)，權(quán)利要求1實(shí)際解決的技術(shù)問題是提供一種具體的藥物組合物。
3.1.3 是否顯而易見
對于區(qū)別特征（1）：
首先，證據(jù)1雖然沒有具體指明乳劑pH的調(diào)節(jié)范圍，但是由于其乳劑是靜脈給藥，作為靜脈內(nèi)的溶液，將其pH值調(diào)整為中性7或接近于血液的pH值對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
其次，證據(jù)2建議了無論脂肪乳注射液的用途是用于營養(yǎng)支持或作為藥物遞送載體，其pH范圍為6.0-9.0。此外，本專利未提及也未以證據(jù)證明將藥物組合物的pH范圍限定為6-8.8產(chǎn)生了任何預(yù)料不到的技術(shù)效果。
對于區(qū)別特征（2）：以下論述是合議組觀點(diǎn)的重點(diǎn)。
合議組認(rèn)為：
（1）高純度的藥物組合物，意味著氯維地平活性成分的百分比更高、藥效更好，盡可能降低各種雜質(zhì)的水平是行業(yè)內(nèi)所普遍追求的。因此，在證據(jù)1公開的乳劑基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動機(jī)尋求盡可能高純度、各種雜質(zhì)含量低的藥物組合物，并且所產(chǎn)生的技術(shù)效果也是可以預(yù)期的。
（2）就權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑的組成而言，其組分包含作為活性成分的氯維地平、脂相、乳化劑、水或緩沖劑，而證據(jù)1的乳劑同樣包含上述組分，并且含量范圍也部分重疊，可見，權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1乳劑在組成上相同。
就權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑的制備方法而言，本專利是將油加熱到70℃至82℃之間，將氯維地平加入到加熱的油中并將混合物加熱到78℃，將蛋黃磷脂加入到混合物中，和加入水相；證據(jù)1是將氯維地平任選在加熱條件下分散在脂質(zhì)相中，將乳化劑任選與調(diào)色劑一起分散或溶解在水相或脂質(zhì)相中，將水相加入到脂質(zhì)相中或反之亦然；可見，權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑在制備方法也基本相近。
最后，就權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑所能達(dá)到的技術(shù)效果而言，本專利說明書中記載了所述藥物組合物具有可接受的穩(wěn)定性，而證據(jù)1中同樣記載了所述乳劑具有更好的穩(wěn)定性，并且本案中尚沒有證據(jù)表明權(quán)利要求1的藥物組合物相比于證據(jù)1的乳劑在穩(wěn)定性方面具有任何優(yōu)異之處。
可見，權(quán)利要求1的藥物組合物與證據(jù)1的乳劑在技術(shù)效果尤其是穩(wěn)定性方面相當(dāng)，穩(wěn)定性在一定程度上體現(xiàn)的正是氯維地平化合物的降解水平。
因此，在根據(jù)本專利說明書的記載無法確定組合物組成和制備方法中何種控制措施能夠影響物質(zhì)23、24、25含量，且專利權(quán)人沒有提供其它證據(jù)的情況下，無法否定證據(jù)1中組成相同、制備方法相近、技術(shù)效果相當(dāng)?shù)娜閯┩瑯幽軌蜻_(dá)到權(quán)利要求1所限定的純度水平。
（3）如前所述，由于無法確定限定乳劑中物質(zhì)23、24和25的含量使得權(quán)利要求1的藥物組合物相比于證據(jù)1的乳劑在穩(wěn)定性方面具有任何優(yōu)異之處，權(quán)利要求1的技術(shù)方案僅僅是發(fā)現(xiàn)了藥物組合物中的降解物23、24、25，發(fā)現(xiàn)降解物本身并不能為藥物組合物帶來創(chuàng)造性，形成藥物組合物本身的藥物產(chǎn)品純度水平與組合物的組成、其制備方法有關(guān)，與是否被發(fā)現(xiàn)和是否被測量無關(guān)。并且，在常規(guī)的藥學(xué)研究中，測量并限定藥物的雜質(zhì)含量對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
（4）考慮到氯維地平化合物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)吡啶環(huán)上的CO2CH2OCOR（R=CH2CH2CH3）基團(tuán)屬性能夠意識到其在一定條件下水解，進(jìn)而脫羧，從而降解為雜質(zhì)H168/79；為了追求高純度的藥物化合物并進(jìn)一步形成藥物組合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動機(jī)降低雜質(zhì)H168/79的含量水平，即使未發(fā)現(xiàn)H168/79能夠通過水解和縮合進(jìn)一步降解為物質(zhì)23、24、25，由于H168/79含量的降低必然帶來物質(zhì)23、24、25含量的降低。
此外，證據(jù)3公開了對活性物質(zhì)降解產(chǎn)物的鑒定閾值一般要求，其公開了每日最大劑量>10mg-2g的新藥制劑中，降解產(chǎn)物的鑒定閾值0.2%或2mg TDI（取閾值低者）。
綜上所述，專利權(quán)人在證據(jù)1的脂肪乳劑的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了乳劑中的降解物23、24、25并不能為保護(hù)的藥物組合物帶來創(chuàng)造性，本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)1的脂肪乳劑的基礎(chǔ)上，既有動機(jī)、也能夠?qū)で蟮饺鐧?quán)利要求1所述的具體的pH范圍和物質(zhì)23、24、25含量范圍的藥物組合物。權(quán)利要求1的技術(shù)方案不具有專利法第22條第3款規(guī)定的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步，不具備創(chuàng)造性。
4、觀點(diǎn)及建議
1、限定藥物雜質(zhì)的專利沒有有益技術(shù)效果難以獲得授權(quán)。
雖然本案申請人對藥物組合物的降解產(chǎn)物進(jìn)行了大量研究和結(jié)構(gòu)確證，但是這個(gè)單純的發(fā)現(xiàn)似乎并沒有解決什么實(shí)質(zhì)性的技術(shù)問題。筆者推測，申請人也有可能是希望在專利中通過對藥物中雜質(zhì)的特征和含量進(jìn)行具體限定，換一種方式來保護(hù)其藥物組合物，但是因?yàn)槿狈τ行У幕蛘吒鼉?yōu)異的技術(shù)效果實(shí)例，專利中也沒有記載有助于降低這些雜質(zhì)的含量的具體措施，所以難以滿足專利創(chuàng)造性的標(biāo)準(zhǔn)，而且其限定的代謝產(chǎn)物作為雜質(zhì)的含量范圍還被申請日前的規(guī)定公開，這就更缺乏優(yōu)勢了。
2、類似專利案撰寫時(shí)的建議。
雜質(zhì)的限定是否能給專利帶來創(chuàng)造性，較大程度上會依賴于雜質(zhì)相關(guān)的技術(shù)特征能產(chǎn)生什么樣的技術(shù)效果。如果雜質(zhì)的發(fā)現(xiàn)和限定能夠通過某些措施來實(shí)現(xiàn)，能夠使產(chǎn)物或者制備方法等取得新的技術(shù)效果，或者與現(xiàn)有技術(shù)相比更好地技術(shù)效果，如某些雜質(zhì)的減少、某些性能的提高等等，再通過專利進(jìn)行保護(hù)才能提高授權(quán)的幾率。
